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Medizin

Wiederbelebung von Zellen nach einem Herzinfarkt

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Wiederbelebung von Zellen nach einem Herzinfarkt
Lesezeit: 4 Minuten

Forscher entschlüsseln die Heilungsmechanismen extrazellulärer Vesikel und demonstrieren ihre Heilkraft auf einem Herz-auf-einem-Chip.

Extrazelluläre Vesikel (EVs) – Botenstoffe im Nanometerbereich, die zwischen den Zellen wandern, um Hinweise und Fracht zu liefern – sind vielversprechende Werkzeuge für die nächste Generation von Therapien für alles von Autoimmun- und neurodegenerativen Krankheiten bis hin zu Krebs und Gewebeschäden. Aus Stammzellen gewonnene EVs haben bereits gezeigt, dass sie Herzzellen helfen, sich nach einem Herzinfarkt zu erholen, aber wie genau sie helfen und ob die positive Wirkung spezifisch für aus Stammzellen gewonnene EVs ist, bleibt ein Rätsel.

Nun haben Forscher der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences (SEAS) potenzielle Mechanismen hinter der Heilkraft von EVs entschlüsselt und ihre Fähigkeit nachgewiesen, Zellen nach einem Herzinfarkt nicht nur wiederzubeleben, sondern die Zellen auch unter Sauerstoffmangel während eines Herzinfarkts funktionsfähig zu halten. Die Forscher wiesen diese Funktionalität im menschlichen Gewebe nach, indem sie ein Heart-on-a-Chip mit eingebetteten Sensoren verwendeten, die die Kontraktionen des Gewebes kontinuierlich verfolgten.

Das Team zeigte auch, dass diese interzellulären Reisenden aus Endothelzellen gewonnen werden können, die die Oberfläche von Blutgefäßen auskleiden und häufiger und leichter zu pflegen sind als Stammzellen.

Die Forschung wird in Science Translational Medicine veröffentlicht.

„Unsere Organ-auf-Chip-Technologie ist so weit fortgeschritten, dass wir jetzt Zielmoleküle für Medikamente bekämpfen können, anstatt gegen das Chip-Design anzukämpfen“

sagte Kit Parker, der Tarr-Familienprofessor für Bioengineering und angewandte Physik an der SEAS und Seniorautor der Studie.

„Mit dieser Studie haben wir eine menschliche Krankheit auf einem Chip mit menschlichen Zellen nachgeahmt und einen neuartigen therapeutischen Ansatz zu ihrer Behandlung entwickelt“.

Herzinfarkte oder Myokardinfarkte treten auf, wenn der Blutfluss zum Herzen blockiert ist. Natürlich ist die beste Art, einen Herzinfarkt zu behandeln, die Wiederherstellung des Blutflusses, aber dieser Prozess kann tatsächlich mehr Schaden an den Zellen im Herzen verursachen. Die so genannte Ischämie-Reperfusions-Verletzung oder Reoxygenationsverletzung tritt auf, wenn die Blutversorgung nach einer Zeit des Sauerstoffmangels wieder in das Gewebe zurückkehrt.

„Die zelluläre Reaktion auf IRI umfasst mehrere Mechanismen, wie Kalzium- und Protonenüberlastung, oxidativen Stress, mitochondriale Funktionsstörungen und mehr“

sagte Moran Yadid, Postdoc-Stipendiat am SEAS und am Wyss Institute for Biologically Inspired Engineering und Erstautor der Arbeit.

„Diese komplexe Reihe von Prozessen stellt eine Herausforderung für die Entwicklung wirksamer Therapien dar, die jedes dieser Probleme angehen können“.

Hier kommen die aus dem Endothel abgeleiteten EVs (EEVs) ins Spiel. Da diese Vesikel aus vaskulärem Gewebe stammen, das in einzigartiger Weise auf die Wahrnehmung von hypoxischem Stress abgestimmt ist, stellten die Forscher die Hypothese auf, dass die Ladung, die sie transportieren, dem Herzmuskel direkten Schutz bieten könnte.

Die Forscher kartierten den gesamten Satz von EEV-Proteinen, die von den Vesikeln exprimiert werden oder werden können.

Erstaunlicherweise enthalten diese Vesikel, obwohl sie nur einen Durchmesser von hundertfünfzig Nanometern haben, fast 2.000 verschiedene Proteine„, so Yadid.

Viele dieser Proteine stehen mit Stoffwechselprozessen wie Atmung, Mitochondrienfunktion, Signalgebung und Homöostase in Zusammenhang. Mit anderen Worten: viele Prozesse, die mit der Reaktion des Herzens auf Stress zusammenhängen. Wir denken also, dass die Exosomen nicht nur ein einziges therapeutisches Molekül enthalten, sondern einen Cocktail von Molekülen und Proteinen, die alle zusammen der Zelle helfen können, die Homöostase aufrechtzuerhalten, mit dem Stress fertig zu werden, die metabolische Wirkung zu modifizieren und das Ausmaß der Verletzung zu verringern.

Das Team testete die Wirkung von EEVs auf menschliches Herzgewebe mit dem Heart-on-a-Chip-Modell, das von der Disease Biophysics Group am SEAS entwickelt wurde. Organ-auf-Chip-Plattformen ahmen die Struktur und Funktion von nativem Gewebe nach und ermöglichen es den Forschern, die Auswirkungen von Verletzungen und Behandlungen in menschlichem Gewebe in Echtzeit zu beobachten. Hier simulierten die Forscher einen Myokardinfarkt und eine Reoxygenierung auf Chips, die mit EEVs infundiert waren und solche, die es nicht waren.

Die Forscher fanden heraus, dass sich die Kardiomyozyten in Geweben, die mit EEVs behandelt wurden, besser an Stressbedingungen anpassen und eine höhere Arbeitsbelastung aushalten konnten. Die Forscher induzierten die Verletzung durch eine dreistündige Sauerstoffeinschränkung, gefolgt von einer 90-minütigen Reoxygenierung und maßen dann den Anteil abgestorbener Zellen und die Kontraktionskraft des Gewebes. Das mit EEVs behandelte Herzgewebe wies halb so viele tote Zellen auf und hatte nach der Verletzung eine viermal höhere Kontraktionskraft als das unbehandelte Gewebe.

Das Team fand auch heraus, dass verletzte Kardiomyozyten, die mit EEVs behandelt worden waren, im Vergleich zu unbehandelten Zellen einen Proteinsatz aufwiesen, der den unverletzten Proteinen ähnlicher war. Überraschenderweise beobachtete das Team auch, dass die mit EEVs behandelten Zellen auch ohne Sauerstoff weiter kontrahierten.

„Unsere Ergebnisse deuten darauf hin, dass EEVs das Herzgewebe teilweise vor einer Verletzung durch Reoxygenierung schützen könnten, indem sie die verletzten Zellen mit Proteinen und Signalmolekülen ergänzen, die verschiedene Stoffwechselprozesse unterstützen und so den Weg für neue therapeutische Ansätze ebnen“

sagte André G. Kléber, Gastprofessor für Pathologie an der Harvard Medical School und Mitverfasser der Studie.

Exosomale Zelltherapien könnten von Vorteil sein, wenn das traditionelle Modell von einem Molekül, einem Zielmolekül die Krankheit einfach nicht heilen kann„, sagte Parker.

Mit den Vesikeln, die wir verabreicht haben, glauben wir, dass wir einen Schrotflinten-Ansatz verfolgen, um ein Netzwerk von Wirkstoff-Targets zu treffen. Mit unserer Organ-auf-Chip-Plattform werden wir in der Lage sein, synthetische Exosomen auf therapeutische Weise zu nutzen, die möglicherweise effizienter und zuverlässiger hergestellt werden können„, sagte Parker.

Mitverfasser der Forschungsarbeit waren Johan U. Lind, ehemaliger Postdoktorand am SEAS und derzeit Assistenzprofessor an der Universität Kopenhagen, Dänemark; Herdeline Ann M. Ardoña, ehemalige Postdoc-Stipendiatin am SEAS und derzeitige Assistenzprofessorin an der University of California Irvine; Sean P. Sheehy, Lauren E. Dickinson, Feyisayo Eweje, Maartje M.C. Bastings, Benjamin Pope, Blakely B. O’Connor, Juerg R. Straubhaar und Bogdan Budnik.

Es wurde vom Harvard Materials Research Science and Engineering Center und der National Science Foundation unter der Förderungsnummer DMR-1420570 sowie vom National Center for Advancing Translational Sciences des NIH unter den Förderungsnummern UH3TR000522 und 1-UG3-HL-141798-01 unterstützt.

Quelle: Von der Harvard John A. Paulson School of Engineering and Applied Sciences zur Verfügung gestellte Materialien. Original geschrieben von Leah Burrows. Hinweis: Der Inhalt kann hinsichtlich Stil und Länge editiert werden.

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