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Forscher decken neuen Mechanismus der Aktivierung von Immunzellen auf

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Forscher decken neuen Mechanismus der Aktivierung von Immunzellen auf
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Wenn antikörperproduzierende Immunzellen zum ersten Mal auf infektiöse Erreger treffen, aktivieren sie eine Signalkaskade, um innerhalb von Sekunden ein massives Aktivierungssignal zu erzeugen. Die Mechanismen, die dieser akuten Erstaktivierung zugrunde liegen, sind noch nicht vollständig verstanden. In einer neuen Studie des Yale Cancer Center haben Wissenschaftler das kurze endosomale Protein Interferon-induzierbares Transmembranprotein 3 oder IFITM3 als einen zentralen Verstärker für die Überladungsaktivierung von Immunzellen identifiziert. Die Ergebnisse werden heute online in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

IFITM3 funktioniert wie ein Klebstoff, um große Komplexe von Signalmolekülen, die zusammen das Aktivierungssignal erzeugen, schnell zusammenzufügen und festzuziehen. Ohne IFITM3 können antikörperproduzierende B-Zellen Infektionen nicht energisch bekämpfen und erzeugen kein immunologisches „Gedächtnis“ für die infektiösen Partikel, denen sie begegnet sind.

„Die genetische Deletion von IFITM3 in B-Zellen hatte keinen Einfluss auf ihr Überleben, aber wenn die B-Zellen auf fremde Erreger trafen, reagierten sie nur langsam“

sagte Dr. Markus Müschen, Direktor des Center of Molecular and Cellular Oncology, Arthur H. und Isabel Bunker Professor of Medicine (Hematology) am Yale Cancer Center und Seniorautor der Studie.

„Unerwartet entdeckten wir IFITM3 im Zentrum einer neuen Signalkaskade, die die B-Zellen im Immunsystem benötigen, um eine kräftige Immunantwort auszulösen“.

Leider funktioniert der neuartige IFITM3-Signalverstärker wie ein zweischneidiges Schwert. Während dieser Mechanismus den Immunzellen hilft, Infektionen zu bekämpfen, zeigte die neue Studie auch, dass Krebszellen genau denselben Mechanismus für die Aktivierung und das explosive Wachstum nutzen.

Bei der Untersuchung von Patienten mit B-Zell-Malignomen in drei klinischen Studien fanden wir eine hohe Expression von IFITM3 als einen der stärksten Prädiktoren für ein schlechtes klinisches Ergebnis„, sagte Müschen.

Dies war unerwartet, da dieses winzige Protein bekanntermaßen in der Lage ist, Zellmembranen steifer zu machen, aber wir hatten keine Ahnung, welche Funktion es in B-Zell-Tumoren haben könnte.

Auf der anderen Seite wirkte sich der Verlust von IFITM3 nicht nur auf die Immunzellen aus, sondern verhinderte auch die Entstehung von Krebs. In Abwesenheit von IFITM3 sind normale Zellen, die krebserregende Mutationen erwerben, vor bösartiger Transformation geschützt und können die kritische Signalkaskade, die für das Krebswachstum notwendig ist, nicht in Gang setzen.

„Interessanterweise kann der erste Schritt dieser Kaskade, die anfängliche Aktivierung von IFITM3 durch Kinase-Inhibitoren blockiert werden, die bereits in der Klinik verfügbar sind“

fügte Müschen hinzu.

In Zukunft werden wir testen, ob einige dieser Kinase-Inhibitoren die IFITM3-abhängige Signalverstärkung bei Krebs wirksam blockieren.

Informationen: Jaewoong Lee et al. IFITM3 fungiert als PIP3-Gerüst zur Verstärkung des PI3K-Signals in B-Zellen, Nature (2020). DOI: 10.1038/s41586-020-2884-6

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